Bernard Buffet fréquente dès 1942 les cours de dessin du soir de la Ville de Paris. En janvier 1944, il entre à l’Ecole Nationale Supérieure des Beaux-Arts de Paris, où il reste deux années, dans l’Atelier d’Eugène Narbonne. Les peintures qu'il réalise à cette période dites "misérabilistes", telles que l'Enterrement (1941), Pieta (1946), Deux hommes nus (1947), et autres tableaux ascétiques des années 40, marquent la volonté d'un jeune peintre de se singulariser hors du courant abstrait.

En 1946, il expose pour la première fois au Salon des Moins de Trente ans. L'année suivante, en 1947, il présente l'Homme accoudé au Salon des Indépendants et en décembre a lieu sa première exposition particulière présentée par Pierre Descargues, à la Librairie des Impressions d'Art organisée par Guy Weelen et Michel Brient. L'État, par l'intermédiaire de Raymond Cogniat, lui fait son premier achat, Nature Morte au Poulet, pour le Musée National d'Art Moderne de Paris. 

En avril 1948, il présente un tableau, Le buveur, au prix de la jeune peinture organisé à la Galerie Drouant-David, 52, rue du Faubourg-Saint-Honoré à Paris. Il n'obtient pas le Prix, mais le docteur Maurice Girardin, un grand collectionneur d'art contemporain qui acquiert dix-sept œuvres de Buffet entre 1948 et 1953, défend sa peinture avec passion et attire l'attention d'Emmanuel David sur ce jeune peintre. Quelques jours plus tard, Emmanuel David se rend dans l'appartement du 29 de la rue des Batignolles et propose à Bernard Buffet d'entrer dans sa Galerie avec un contrat d'exclusivité  par la suite partagé avec Maurice Garnier. En juin 1948, âgé de 19 ans, il obtient le Prix de la Critique ex-aequo avec Bernard Lorjou de vingt ans son aîné. 

En 1949 Pierre Descargues publie Bernard Buffet aux Presses littéraires de France et une exposition personnelle lui est dédiée à Paris à la Galerie Drouant-David. Cette même année, Bernard Buffet épouse Agnès Nanquette, une camarade des Beaux-Arts, dont il divorcera l'année suivante. Un amateur d'art met un pavillon à Garches à sa disposition. Comme loyer, Bernard Buffet lui donne un tableau par trimestre.

En 1955, un référendum organisé par le magazine Connaissance des Arts désigne Bernard Buffet "meilleur peintre" d’après-guerre. La même année, il peint les maquettes des décors et des costumes pour La Chambre de Georges Simenon, qui devient son ami.

En 1958, se déroule la première rétrospective de son œuvre à la galerie Charpentier de Paris et Pierre Bergé publie Bernard Buffet. Outre ses participations à des expositions internationales, il fait de très nombreuses expositions personnelles à travers le monde : Londres, New York, Chicago, Montréal, Rome, Amsterdam, Bruxelles, Genève, Berlin, Tokyo, Madrid, au Musée Pouchkine de Moscou et au Musée de l’Ermitage de Saint Petersburg.

Subordonnant les sujets traités à sa facture, Bernard Buffet applique sa manière à des thèmes variés: le cirque, la guerre, les natures mortes, les oiseaux, les portraits et autoportraits ou encore les paysages. Indépendamment de sa signature caractéristique, il emploie un graphisme affirmé et des nuances de gris, violemment griffées de traits noirs. Son écriture et sa manière, très reconnaissables, lui assurent son succès auprès d’un public de plus en plus large. Certaines séries ont semblé proposer un renouvellement stylistique par l’introduction à la couleur : Le Cirque, Les Oiseaux, La Corida, Sumi et Kabuki, sans qu’il soit certain que cet apport nouveau ait supplanté l’ineffable style des accords de gris de ses premières séries.

Bernard Buffet a également illustré de nombreux ouvrages parmi lesquels Les Chants de Maldoror du Comte de Lautréamont (1952), Recherche de la Pureté de Jean Giono (1953), La Passion du Christ (1954), La Voix Humaine, de Jean Cocteau (1957), Les Voyages Fantastiques, de Cyrano de Bergerac (1958), Saint-Cast, poème de Baudelaire (1962), Toxique, de Françoise Sagan (1964), Jeux de Dames, poèmes de Verlaine, Rimbaud, Baudelaire (1970), L'Enfer, de Dante (1976) ou encore La Révolution Française (1977).

En mai 1958, le peintre Xavier Zevaco lui présente Annabel Schwob à Saint-Tropez. succès. C'est le coup de foudre. Elle avait alors de nombreux amants. Bernard venait de quitter Pierre Bergé, avec lequel il vivait depuis plusieurs années et qui gérait sa carrière. Le 12 décembre 1958, Buffet épouse Annabel Schwob à Ramatuelle. Buffet devait la portraiturer inlassablement. En 1961, l'une de ses expositions s'intitula Trente fois Annabelle Schwob.

En 1961, il peint un ensemble de tableaux représentant la vie du Christ destinés à décorer la chapelle de Château l'Arc. Dix ans plus tard, à la demande de Monseigneur Pasquale Macchi, secrétaire du Pape Paul VI, Bernard Buffet offrira ces tableaux au musée du Vatican où ils sont exposés dans une salle particulière.

Depuis 1947, année de sa première exposition, il présente une exposition personnelle tous les ans à Paris, et, depuis 1952, chaque année, il peint une série. Sa fécondité exceptionnelle alimenta le marché français, demandeur d’une telle peinture et lui valu le titre d’artiste le plus connu de sa génération. Il est fait Chevalier de la légion d’Honneur en 1971, puis élu à l’Académie des Beaux Arts en 1974. Son style, immédiatement reconnaissable, lui a également valu une renommée internationale. En 1973, il est  le seul artiste français à s’être vu dédier un musée au Japon de son vivant. En 1978, à la demande de l’administration des postes, Bernard Buffet réalise une maquette pour un timbre de trois francs L’Institut et le Pont des arts. À cette occasion le musée postal présente à Paris une exposition rétrospective de ses œuvres. 

En 1999, Bernard Buffet, diminué par la maladie de Parkinson depuis plusieurs années, se suicide par asphyxie dans son atelier du Domaine de la Baume près de Tourtour (Var), laissant derrière lui une riche collection de plus de 2000 œuvres.